Астма. Нарушения слизеобразования и обструкция

Солопов В.Н. Астма. Эволюция болезни

ЧАСТЬ II. НАРУШЕНИЯ ЭКСПЕКТОРАЦИИ И БРОНХИАЛЬНАЯ ОБСТРУКЦИЯ

Глава 1. Новый подход к оценке эффективности бронхиального очищения

Итак, чрезмерное образование слизи и ее застой в дыхательных путях не только усугубляют нарушения бронхиальной проходимости, ухудшают течение болезни, но и в конечном итоге могут привести к трагическому исходу заболевания.
Несмотря на широкое использование для этой цели отхаркивающих средств различных механизмов действия, терапевты довольно часто встречаются со случаями их полной неэффективности. И причина этого, по всей видимости, лежит в отсутствии клинического подхода, позволяющего выбрать оптимальное лечение в зависимости ОТ СТЕПЕНИ НАРУШЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОГО ОЧИЩЕНИЯ.
Исходя из существующих представлений, можно утверждать, что процесс очищения дыхательных путей от скопившегося секрета реализуется с помощью мукоцилиарного механизма и кашля, а также зависит от состояния бронхиальной проходимости, реологических свойств и количества скопившейся в бронхах слизи. Исследования последних десятилетий были посвящены в основном применению радиоизотопных методов для раздельной оценки мукоцилиарного и кашлевого клиренса. Используя радиоаэрозольный метод исследования мукоцилиарного клиренса или записывая все кашлевые толчки с измерением количества откашливаемой мокроты одновременно с подсчетом ее радиоактивности, можно раздельно оценить эффективность работы мукоцилиарного механизма или кашля, но только в течение короткого промежутка времени (в связи с небольшим временем полураспада технеция-99). Поэтому подобный метод дает возможность определить вклад мукоцилиарного или кашлевого механизма в очищение дыхательных путей, но не позволяет оценить эффективность, продолжительность и полноту очищения от всей скопившейся в них слизи, так как это требует особенно длительного времени обследования.
В этой связи был предложен другой подход к оценке эффективности бронхиального очищения — измерение времени полного выведения (экспекторации, Texp) бронхиального содержимого, смешанного (или окрашенного) с цветным индикатором (красителем), после его ингаляции в дыхательные пути (Солопов В.Н., 1987). Предложенный метод в принципе позволяет проводить исследование в течение длительного периода времени.
Основная идея заключалась в том, чтобы ввести в дыхательные пути цветной краситель, количества которого было бы достаточно для окрашивания всей массы скопившейся в бронхах слизи. А затем, собирая через равные промежутки времени откашливаемую больным мокроту, оценить время полного выведения, или время экспекторации (Texp), слизи из дыхательных путей астматика. И если бы измеренное время очищения дыхательных путей превысило 24 ч, это бы означало, что не вся накапливающаяся в течение суток слизь эвакуируется из дыхательных путей, и темпы накопления слизи в бронхах превышают скорость ее выведения. В этой связи следовало внести ясность в следующие вопросы:

1) какова эффективность бронхиального очищения у здоровых и больных субъектов (с бронхиальной обструкцией и без нее)
по измеряемому показателю — времени экспекторации (Texp);
2) имеются ли особенности нарушений бронхиального очищения у больных астмой;
3) сравнима ли эффективность различных отхаркивающих средств и возможно ли их дифференцированное назначение
в зависимости от степени нарушения экспекторации и потенциала конкретного препарата;
4) существуют ли подходы к повышению эффективности отхаркивающей терапии и бронхиального очищения.

В качестве красящего вещества (индикатора) для определения времени экспекторации был выбран собственный гемоглобин обследуемых, который выделялся из эритроцитов венозной крови и ингалировался в дыхательные пути с помощью ультразвукового ингалятора. Гемоглобин был выбран в качестве красителя потому, что в бронхиальной слизи его не бывает, за исключением болезней, связанных с легочным кровотечением, например при раке легкого или туберкулезе.
В бронхиальное дерево обследуемых вводился их собственный гемоглобин, выделенный из эритроцитов венозной крови, в количестве 1,0 г на 20-30 мл физиологического раствора. Для достижения равномерного распределения гемоглобина в дыхательных путях до уровня мелких бронхов и окраски всего скопившегося в бронхах секрета ингаляция продолжалась до 50 мин. Введение раствора гемоглобина проводилось с помощью высокопроизводительного (4 мл/мин по дистиллированной воде) ультразвукового ингалятора, генерирующего частицы размером не более 5 мкм. С профилактической целью — для предотвращения бронхоконстрикции мелких бронхов и неравномерного распределения индикатора (центрального депонирования аэрозоля), особенно характерного для астматиков (Clarke S.W., Pavia D. (eds.). Aerosols and the Lung. Clinical and Experimental Aspects. London, Butterworths, 1984), все пациенты перед проведением исследования вдыхали 2 дозы (0,4 мг) беротека. После ингаляции гемоглобина для удаления остатков индикатора изо рта и глотки обследуемым предлагалось прополоскать рот и выпить 300 мл чистой воды.
Интенсивность окраски откашливаемой мокроты оценивалась с помощью амидопириновой реакции: избыток (двойной объем) реактива, состоящего из равных количеств 3% перекиси водорода, 30% уксусной кислоты и 5% спиртового раствора амидопирина, добавляли к 2-3 мл исследуемой мокроты. Интенсивность появляющегося сине-фиолетового окрашивания сравнивали со стандартной пятиступенчатой цветной шкалой. Мокрота собиралась и исследовалась каждые 6 ч до получения трех отрицательных результатов на наличие в ней гемоглобина. Чтобы исключить ошибочные положительные результаты, перед проведением исследования мокрота всех пациентов тестировалась на скрытую кровь (Hb). В случае положительного результата обследование пациента не проводилось. Обследуемый контингент включал лиц с бронхиальной астмой и хроническим бронхитом (с обструкцией и без нее), а также группу здоровых добровольцев. Все обследуемые были разделены следующим образом: во-первых, на больных и здоровых, во-вторых, на пациентов с астмой и бронхитом и, в-третьих, на лиц с бронхиальной обструкцией и без нее. Предполагалось изучить характер нарушений экспекторации у больных с обструкцией и без нее, выявить особенности этого процесса у астматиков и провести испытания эффективности отхаркивающих средств для коррекции этих нарушений. Бронхит различной формы в этом исследовании взят для сравнения как наиболее «идеальная» модель болезни (Lopez-Vidriero M.T. & Reid L. Bronchial Mucus in Health and Disease. British Medical Bulletin. 1978, V. 34, N 1, p. 68), проявляющейся преимущественно нарушением слизеобразования, скоплением мокроты в бронхах и формированием обструкции вследствие механической закупорки дыхательных путей без выраженного бронхоспазма и воспалительного отека, характерного для астмы.
Всего в данном исследовании участвовало 195 человек — 127 мужчин и 68 женщин в возрасте от 23 до 67 лет. У 137 из них при спирометрическом исследовании была выявлена бронхиальная обструкция. Среди лиц с нарушениями проходимости дыхательных путей 44 больных (средний возраст — 46,8±1,95 лет) страдали неатопической (intrinsic) бронхиальной астмой (БА), 71 человек (средний возраст — 51,6±7,6 лет) — обструктивным бронхитом (ОБ) и 22 (средний возраст 46,5±3,7 лет) — гнойно-обструктивным бронхитом (ГОБ).
Контрольная группа состояла из 58 человек, у которых бронхиальная обструкция отсутствовала: 18 обследуемых (средний возраст — 37,5±2,7 лет) — с необструктивным бронхитом (НБ) и 40 человек — здоровые некурящие добровольцы (средний возраст — 31,5±6,3 года) без заболеваний дыхательных путей и занятых работой, не связанной с воздействием профессиональных вредностей.
Контингент больных состоял из лиц, откашливающих не менее 30 мл мокроты в день: 42 пациента с хроническим бронхитом и 34 — с бронхиальной астмой откашливали 30-50 мл мокроты в сутки; 56 больных бронхитом и 10 — астмой откашливали 60-90 мл мокроты в сутки, и у 13 больных хроническим бронхитом суточный объем откашливаемой мокроты составлял 100-200 мл.
Всем больным проводилось исследование функции внешнего дыхания с определением объемных и скоростных показателей: ЖЕЛ, ОФВ1, МОС25-75, МОС75-85, П25, П50 и П75. Показатели выражались в процентах к должным значениям.
Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) проводилось преимущественно в утреннее время, натощак. Перед обследованием больным отменялись все бронхорасширяющие средства: за 8 ч — симпатомиметики и холинолитики и за 12 ч — препараты теофиллина.
Больным с астмой дополнительно проводилось фармакологическое тестирование с фенотеролом (беротеком) по следующей схеме:

а) исходное исследование функции внешнего дыхания;
б) ингаляция 2 инг. доз (0,4 мг) беротека;
в) повторное исследование ФВД через 20 мин.

Изменение показателей ФВД после ингаляции беротека также выражалось в процентах к должным значениям.
Первые измерения времени экспекторации с помощью собственного гемоглобина показали, что значения этого показателя варьируют в широком диапазоне — от 6 до 192 ч и зависят от формы и тяжести заболевания.

Таблица. Вариабельность величины Texp у обследованных

Величина Texp 18-36 (ч) 42-66 (ч) 72-192 (ч)
Преобладающий контингент НБ, БА БА, ОБ, ГОБ ОБ, ГОБ
Количество человек 28 21 20

Зависимость величины времени экспекторации от формы хронического бронхита выглядела следующим образом (X±m): необструктивный — 31,0±4,1 ч; обструктивный — 64,7±4,3 и гнойно-обструктивный — 116,1±7,8 (Солопов В.Н., Луничкина И.В., 1987).
В процессе клинических испытаний данного способа были выявлены его недостатки: 1) продолжительное время ингаляции (40-45 мин), необходимое для введения достаточного количества гемоглобина (1,0 г), не позволяет применять широко этот способ у тяжелобольных; 2) травматичность способа, связанная с необходимостью пункции вены или венесекции; 3) большие временные затраты на выделение аутологичного гемоглобина — 1,5-2,0 ч на каждого больного, что не позволяет применять его при массовых обследованиях; 4) возможность переноса через ингалятор инфекций (например, ВИЧ или вирусного гепатита). Все сказанное выше определило необходимость усовершенствования этого способа исследования.
Известно, что качественные реакции на гемоглобин (скрытую кровь) основаны на индикации его небелковой части — гема. В этой связи и возникла идея выделить гем из донорского гемоглобина и использовать его в качестве индикатора.
Для выделения гема из гемоглобина была разработана следующая методика (Солопов В.Н., Луничкина И.В., 1988): 250 мл донорской эритроцитарной массы гемолизируют тройным объемом дистиллированной воды, а затем для осаждения белков к гемолизату добавляют 500 мл ледяной уксусной кислоты. После отстаивания смеси отбирают надосадочную жидкость и нейтрализуют ее порошком натрия гидрокарбоната до рН 7,5-8,5, добавляя необходимый объем дистиллированной воды. В процессе нейтрализации содержащие гем вещества выпадают в осадок. Полученный осадок выпаривают и путем обычного растирания готовят из него мелкодиспергированный порошок. Степень диспергирования определяют путем измерения размера частиц. С этой целью используется световой микроскоп (об. 40) с окулярмикрометром и объектмикрометром с ценой деления 0,01 мм. Измерения показали, что в лабораторных условиях можно получить частицы размером не более 2,5-5,0 мкм, что достаточно для проникновения их как в проксимальные (крупные и средние бронхи), так и в дистальные (мелкие бронхи) отделы респираторного тракта.
Обследование больных с помощью гемсодержащего индикатора включает два основных этапа: 1) ингаляцию индикатора в дыхательные пути обследуемых; 2) определение времени эвакуации индикатора путем постановки качественной реакции на гемсодержащие вещества в последовательно собираемых порциях мокроты.
Ингаляция мелкодиспергированного индикаторного вещества проводится с помощью модифицированного турбоингалятора «спинхалер», который был предложен для введения в дыхательные пути порошков лекарственных средств — антибиотиков, отхаркивающих и пр. (Солопов В.Н., Луничкина И.В., 1988). Чтобы избежать возможных бронхоспастических реакций на ингаляцию порошка индикатора, больные перед исследованием вдыхают 1-2 дозы бронхорасширяющего аэрозоля — беротека, сальбутамола и пр. В некоторых случаях с этой же целью дополнтельно проводится местная анестезия слизистой оболочки верхних дыхательных путей ингаляцией 0,25% раствора новокаина в течение 1-2 мин с помощью обычного компрессорного ингалятора. Определение гемсодержащих веществ в откашливаемой мокроте проводится также с помощью амидопириновой реакции.
Сравнительное обследование субъектов контрольной группы (необструктивный бронхит) и больных с различными формами хронического бронхита двумя методами — с помощью аутологичного гемоглобина и гемсодержащего индикатора показало сопоставимость получаемых обоими методами результатов.

Таблица. Сравнение двух методов определения величины Texp
(X±m)

Группа
обследуемых
ОФВ1, в %
от должн. знач.
Texp, ч,
по гемоглобину
Texp, ч,
по гем-индикатору
p
Контрольная
(НБ)

ОБ

ГОБ

97,1±2,95
(n=18)

47,7±2,1
(n=58)

50,5±6,1
(n=16)

31,4±4,3
(n=13)

59,3±5,7
(n=32)

128,0±15,3
(n=9)

30,0±10,3
(n=5)

68,8±6,6
(n=26)

101,0±11,8
(n=7)

>0,05

>0,05

>0,05

Подобная сопоставимость свидетельствует о том, что время экспекторации (Texp) является объективным показателем, отражающим эффективность бронхиального очищения. Возник закономерный вопрос: а каково нормальное значение показателя «время экспекторации»? С этой целью была обследована группа здоровых добровольцев. Для определения времени полного выведения ингалированного индикатора в этом случае исследовалась мокрота, откашливаемая здоровыми субъектами после ингаляции им 15 мл гипертонического раствора (15% NaCl + 1% NaHCO3) в различные интервалы времени: 10 человек через 18 ч, 10 человек через 24 ч, 10 человек через 30 ч и 10 человек через 36 ч.
Исследование здоровых субъектов выявило, что после 36 ч качественная амидопириновая реакция была во всех случаях отрицательной.

Таблица. Время выведения индикатора из дыхательных путей здоровых добровольцев

Время исследования 18 часов 24 часа 30 часов 36 часов
Положительная
реакция на индикатор

Отрицательная
реакция на индикатор

2

8

3

7

3

7

0

10

Таким образом, время полного выведения ингалированного индикатора у них не превысило интервал от 24 до 30 ч. А через 36 ч у всех обследуемых реакция на гем-индикатор в мокроте была отрицательной. Поэтому величина 36 ч была принята в качестве верхней границы нормы.
Итак, полученные данные свидетельствуют о том, что измеряемый различными методами показатель Texp объективно отражает возможности бронхиального очищения как у здоровых субъектов, так и у больных с нарушениями экспекторации различной выраженности. Измерение времени экспекторации у больных хроническим бронхитом свидетельствует о наличии взаимосвязи между тяжестью болезни и выраженностью нарушений бронхиального дренажа. Поэтому очищение дыхательных путей от скопившегося секрета является чрезвычайно важной задачей.
НО ЭФФЕКТИВНО РЕШИТЬ ЕЕ МОЖНО, ПО-ВИДИМОМУ, ПРИ ОДНОМ УСЛОВИИ: ВСЯ ОБРАЗУЮЩАЯСЯ В БРОНХАХ В ТЕЧЕНИЕ СУТОК СЛИЗЬ ДОЛЖНА ЗА ЭТО ВРЕМЯ ЭВАКУИРОВАТЬСЯ. ТОЛЬКО ТАК МОЖНО ПОЛНОСТЬЮ ОЧИСТИТЬ ДЫХАТЕЛЬНЫЕ ПУТИ И ВОССТАНОВИТЬ НОРМАЛЬНУЮ БРОНХИАЛЬНУЮ ПРОХОДИМОСТЬ.
Это согласуется с тем фактом, что время полного выведения гем-индикатора у основной массы здоровых субъектов не превышает 24-30 ч. Поэтому в качестве нормальной величины показателя Texp следует принять время 24-30 ч и дальнейший сравнительный анализ проводить с учетом этого значения.
Таким образом, различная выраженность нарушений бронхиального дренажа у больных обследованных групп, вариабельность показателя Texp в пределах каждой группы свидетельствуют о необходимости дифференцированного подхода к лечению с учетом терапевтических возможностей назначаемых отхаркивающих средств. Поэтому представлялось интересным сравнение эффективности различных отхаркивающих препаратов. Результатам этих испытаний и посвящена следующая глава.