Астма и приобретенный иммунитет

Солопов В.Н. Астма. Истинная причина болезни

Глава 2. Воспаление и приобретенный иммунитет

Реакции приобретенного иммунитета осуществляются двумя путями: 1) через антитело-опосредованные (гуморальный иммунитет) и 2) клеточно-опосредованные (клеточный иммунитет) реакции. При гуморальных реакциях образующиеся из В-лимфоцитов плазматические клетки вырабатывают и секретируют специфические антитела, в то время как в реакции клеточного иммунитета вовлечены Т-лимфоциты. Кроме этого, Т-клетки выполняют контролирующие функции В-лимфоцитов и непосредственно участвуют в воспалительных реакциях.

2. 1. Механизмы специфического иммунного распознавания

Вещество, способное вызвать реакцию приобретенного иммунитета, называется АНТИГЕНОМ. Проникшие в организм чужеродные антигены (бактерии, вирусы и пр. антигены) провоцируют образование строго специфических антител или формируют соответствующий клон лимфоцитов. Антиген должен быть чужеродным, макромолекулярным (с молекулярным весом более 10 000 — 12 000) и иметь устойчивую химическую структуру. К типичным антигенам относятся белки и полисахариды микроорганизмов.
В случае гуморального иммунного ответа, когда свободный антиген циркулирует в крови, реакцией на него является появление защитных белков — антител, которые специфически распознают его, образуют с ним комплекс, обезвреживают, если антиген токсичен (бактериальный токсин), и выводят его из организма. При повторном попадании этого же антигена антитела накапливаются в сыворотке крови значительно быстрее и в большем количестве за счет сформировавшейся специфической памяти — одного из фундаментальных свойств приобретенного иммунитета.
Основными участниками в процессе антителопродукции являются В-лимфоциты, Т-лимфоциты и макрофаги. Функция каждого типа клеток в гуморальном ответе точно определена, а их взаимодействие выглядит следующим образом: проникший в организм антиген захватывается макрофагом. После внутриклеточной переработки фрагменты антигена выводятся на клеточную поверхность в иммуногенной, доступной для В- и Т-клеток форме. В-клетки распознают антиген на поверхности макрофага с помощью своих антигенраспознающих рецепторов (поверхностных IgM) и тем самым подготавливают себя к продукции антител. Одна из субпопуляций Т-клеток — Т-хелперы (помощники) также распознают этот антиген и становятся способными к оказанию помощи В-клеткам для полноценного развития последних в антителопродуценты — т. н. ПЛАЗМАТИЧЕСКИЕ КЛЕТКИ.
Антитела относятся к особым белковым соединениям — иммуноглобулинам. Известны пять классов иммуноглобулинов: IgM, IgG, IgA, IgD и IgE. Каждый класс обладает своими структурными и биологическими свойствами, но в то же время иммуноглобулины построены по общему принципу. Они состоят из тяжелых (H) и легких (L) белковых цепей, соединенных дисульфидными связями. Например, иммуноглобулин G (IgG) имеет две тяжелые полипептидные (Н) цепи с молекулярной массой около 50 000 дальтон и две легкие (L) цепи с молекулярной массой около 23 000 дальтон, которые объединены в единую молекулу посредством ковалентных дисульфидных связей (-s-s-). Каждая цепь содержит константную — постоянную — (С) и вариабельную — изменяемую — область (VL или VH), от которой зависит специфичность иммуноглобулинов как антител.
Высокая специфичность связана с тем, что одна клетка синтезирует лишь один тип антител, которые локализуются на ее поверхности. Разновидности антител формируются независимо, до встречи с антигеном. Роль антигена заключается лишь в том, чтобы найти лимфоцит, несущий на своей мембране антитело, реагирующее именно с ним, и активировать эту клетку. Активированный лимфоцит вступает в деление и дифференцировку. В результате из одной клетки возникает 500-1000 генетически идентичных клеток (клон), синтезирующих один и тот же тип антител, способных специфически распознавать антиген и соединяться с ним. Дальнейшая дифференцировка В-лимфоцита приводит к тому, что он превращается в плазматическую клетку, не только синтезирующую данное антитело, но и секретирующую его в окружающую среду.
Первая встреча с антигеном характеризуется более ранней продукцией антител IgM-класса; IgG-антитела появляются позднее. Повторный контакт с тем же антигеном приводит к преимущественному накоплению антител IgG, называемых блокирующими. Как уже говорилось, для образования клона клеток, продуцирующих антитела, необходимо участие специальных лимфоцитов — T-хелперов (помощников). Сами по се-бе они не способны вырабатывать антитела. Но, распознавая чужеродный антиген, они реагируют на него выработкой ростовых и дифференцировочных факторов, которые необходимы для размножения и созревания антителообразующих B-лимфоцитов. Таким образом, ключевая роль антигена при встрече с соответствующим ему лимфоцитом заключается в стимуляции его деления, с последующим превращением по-следнего в клетку, секретирующую антитела.
В случае клеточно-опосредованного иммунного ответа главная роль принадлежит другой разновидности лимфоцитов Т-лимфоцитам — киллерам («убийцам»). T-киллеры несут на своей наружной мембране антителоподобные рецепторы — рецепторы Т-клеток (РТК). РТК специфически распознают антиген, находящийся на мембране чужеродных клеток, и обеспечивают прикрепление киллера к клетке-мишени, что необходимо для осуществления им своей функции. Для того, чтобы киллеры убили клетку-мишень, они должны прикрепиться к ее мембране и выделить в просвет между киллером и мишенью особый белок, «продырявливающий» мембрану клетки-мишени, в результате чего клетка гибнет. После этого они открепляются от мишени и переходят на другую клетку, повторяя этот процесс несколько раз.
Рецепторы лимфоцитов (РТК) имеют в своей молекуле АКТИВНЫЕ ЦЕНТРЫ, распознающую в молекуле антигена отдельные участки, подходящие к ним как «ключ к замку» и связывающиеся нековалентной связью, в результате чего образуется достаточно прочный комплекс. Активные центры разных РТК отличаются друг от друга структурой. В них, так же как и в иммуноглобулинах, различают два района: ВАРИАБЕЛЬНЫЙ (изменяемый) и КОНСТАНТНЫЙ (постоянный). Вариабельных районов среди молекул антител тысячи, константных — единицы. Главная функция вариабельных районов — образование активных центров антител и РТК. Разнообразие активных центров очень велико, не менее 107-108, что вполне достаточно для более или менее специфического распознавания любого произвольно взятого антигена. Таким образом, структура антител и РТК, а точнее их активных центров, обеспечивает узнавание любого чужеродного агента, попавшего в организм.
В основе образования лимфоцитов-киллеров лежит тот же принцип: выбор антигеном Т-лимфоцита, несущего на своей поверхности РТК нужной специфичности, и стимуляция его деления и дифференцировки. В результате образуется клон однотипных киллеров, несущих на своей поверхности большое количество РТК, взаимодействующих с антигеном, входящим в состав чужеродной клетки, и способных убивать эти клетки. В этом и заключается главный механизм иммунного ответа: селекция нужных клонов и стимуляция их к делению. Для образования клона киллеров (так же как и при антителопродукции) необходимо участие специальных лимфоцитов-помощников — T-хелперов. Сами по себе они не способны ни вырабатывать антитела, ни убивать клетки-мишени. Но, распознавая чужеродный антиген, они реагируют на него выработкой ростовых и дифференцировочных факторов, которые необходимы для размножения лимфоцитов-киллеров.
Распознавание антигена Т- и В-клетками происходит различными путями. Если распознавание антигена В-клетками осуществляется в прямом однозначном взаимодействии антигена с поверхностным иммуноглобулиновым рецептором, представляющим собой мономерную форму IgM, то распознавание чу-жеродного антигена Т-клетками усложнено вступлением в этот процесс антигенов гистосовместимости.
Известны два класса таких антигенов: антигены I класса и антиге-ны II класса. Их отличают не только структурные особенности, но и функциональное предназначение. Основное из них — представление чужеродного антигена в иммуногенной форме. Захваченный фагоцитирующей клеткой чужеродный антиген после внутриклеточной переработки появляется на клеточной поверхности в комплексе с антигенами гистосовместимости. Если комплекс включает антигены I класса, то он распознается цитотоксическими Т-лимфоцитами (Т-киллерами), если же в комплекс входят антигены II класса, то в реакцию распознавания вступают Т-хелперы. То есть, в отличие от рецепторов В-клеток, распознающих только антиген, аналогичные рецепторы Т-клеток осуществляют двойное распознавание — чужеродного антигена и собственного антигена гистосовместимости.

2. 2. Исполнительные механизмы специфического иммунитета

Активность взаимодействия антител, образовавшихся против циркулирующих или фиксированных в клеточной стенке микроорганизма антигенов, усиливается при подключении системы комплемента. Как уже говорилось, система комплемента состоит из 11 компонентов. Первый компонент этой системы распознает комплекс антиген-антитело, находящийся либо в жидкостях организма (в крови или лимфе), либо на поверхности бактериальной клетки. Последовательная активация всех компонентов системы комплемента проводит к тому, что на поверхности бактерии фиксируются компоненты комплемента, резко усиливающие фагоцитоз микробных клеток макрофагами и нейтрофилами. И, наконец, при присоединении к комплексу антиген-антитело последнего компонента комплемента он приобретает способность «продырявливать» клеточную мембрану и тем самым убивать чужеродные клетки. Негативным последствием ряда превращений белков системы комплемента является образование медиаторов, обладающих мощной воспалительной активностью.
Таким образом, в защите от инфекционных агентов, продуктов их жизнедеятельности и распада, а также антигенов, чужеродных для организма, участвуют реакции врожденного и приобретенного иммунитета. При инфицировании «банальными» микроорганизмами, достаточно механизмов врожденного иммунитета. При встрече с особо опасными инфекциями, например, оспой в борьбе с ней задействованы механизмы и врожденного, и приобретенного иммунитета, обеспечивающего последующую невосприимчивость к этой болезни. При попадании внутрь антигенов, не связанных с клетками чужеродных для организма белков, — полисахаридов и пр., как правило, задействуются механизмы гуморального иммунитета, а синтезирующиеся иммуноглобулины класса G их обезвреживают. В случае, когда иммунная система сталкивается с антигенами на поверхности чужеродных клеток, в защиту вступают клеточно-опосредованные механизмы специфического иммунитета.
Освобождение от патогенных микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности сопровождается реакцией воспаления, которое, в конечном итоге, заканчивается восстановлением инфицированных и поврежденных структур. В этом и заключается сформировавшаяся в процессе эволюции роль иммунитета и воспаления, как защиты организма от инфекции. Почему же в некоторых случаях эти процессы, образно говоря, переходят от функции защиты к функции «нападения», вызывая астму или аллергию? Для ответа на этот вопрос попробуем более подробно разобраться, что же происходит в иммунной системе человека в подобной ситуации.